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NF Genetik und vorgeburtliche Diagnose
Vererbung der Neurofibromatose
Die Neurofibromatose (Typ 1 und 2) ist eine monogene Erkrankung.
Während bei der Neurofibromatose Typ 1 (NF1) Genveränderungen auf dem Chromosom 17 vorliegen, ist bei Neurofibromatose Typ 2 (NF2) hingegen das Chromosom 22 verändert.
Beide Formen der Neurofibromatose werden autosomal-dominant vererbt. Autosomal bedeutet, dass beide Geschlechter gleich häufig betroffen sind. Dominant bedeutet, dass bereits die Veränderung einer der beiden elterlichen Erbanlagen zum Krankheitsausbruch führt. Deshalb beträgt das Wiederholungsrisiko für Kinder von Betroffenen unabhängig vom Geschlecht 50%.
Neurofibromatose Typ 1 und Typ 2 werden durch Veränderungen (Mutationen) in den Erbanlagen (Genen) NF1 bzw. NF2 verursacht. Es gibt verschiedene Mutationstypen, welche die Funktionsfähigkeit dieser Gene in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. So können z.B. einzelne Elemente der Erbinformation (Nukleotide) ausgetauscht sein (Punktmutation) oder unterschiedlich große Bereiche verloren gehen (Deletionen) oder verändert sein. Funktionsbeeinträchtigende Veränderungen der NF-Gene führen praktisch immer zu Symptomen der jeweiligen Form der Neurofibromatose (vollständige Penetranz). Allerdings kann die Ausprägung von kaum sichtbar bis schwerwiegend variieren (variable Expressivität). Theoretisch wäre zu erwarten, dass sich die Krankheit umso stärker und früher ausprägt, je stärker die Funktion des Gens beeinträchtigt wird. Allerdings beeinflussen weitere genetische und nichtgenetische Faktoren die Krankheitsausprägung, wodurch diese i.d.R. sehr variabel sein kann. Dadurch ist es möglich, dass ein von der Neurofibromatose nur leicht betroffener Elternteil ein schwerer betroffenes Kind bekommen kann und umgekehrt. Die meist schwer vorhersagbare Krankheitsausprägung macht die Entscheidung für oder gegen eine vorgeburtliche Diagnostik im Hinblick auf die Neurofibromatose für ratsuchende Eltern oft besonders schwer.
Gendefekt und Mosaikbildung bei NF1
Der Defekt des NF1-Gens ist die Ursache der Erkrankung Neurofibromatose Typ 1 (NF1). Er tritt jedoch doppelt so häufig auf, wie die NF1-Erkrankung selbst. Ein solcher Defekt kann vererbt sein (50 %), entsteht jedoch häufig zufällig durch Fehler bei der Vermehrung und Reparatur der DNA (Spontanmutation, ebenfalls 50 %).
Mosaikbildung
Je nachdem, wann ein neuer Defekt im NF1-Gen passiert, kann dieser in allen Körperzellen oder nur in einem Teil der Zellen eines betroffenen Patienten vorkommen. Bei Letzterem handelt es sich um eine genetische Mosaikbildung, d. h. um eine Mischung von Zellen mit unterschiedlichen genetischen Eigenschaften.
Klinisch kann sich eine NF1-Mosaikbildung in einer segmentalen Form manifestieren und/oder statistisch einen milderen Verlauf bedeuten Bei einer Mosaikbildung sind die Keimbahnzellen möglicherweise nicht vom Gendefekt betroffen, wodurch das Erbrisiko für Nachkommen statistisch vermindert ist.
Kommt der Gendefekt bei einer Mosaikbildung in keiner der Schwann-Zellen vor, entsteht kein Neurofibrom. In extremen Fällen ist es sogar möglich, dass ein Träger des NF1-Gendefekts keine NF1-Symptome entwickelt.
Zufallsbefunde untermauern die Vermutung, dass Mosaikbildungen bei NF1 häufiger vorkommen als angenommen und viele Fälle aufgrund fehlender oder unzureichender Symptome undiagnostiziert bleiben.
Das Vorkommen von NF1-Gendefekten muss demnach höher sein als das der Erkrankung selbst.
Da genetische Untersuchungen typischerweise Blutproben verwenden, der Defekt bei Mosaikbildung jedoch in Blutzellen nicht nachgewiesen werden kann, ist die Analyse von Tumorgewebe für den Befund entscheidend.
Verschiedene Untersuchungen dazu kommen zu dem Ergebnis:
- NF1-Gendefekte sind doppelt so häufig wie die Erkrankung selbst
- Ein NF1-Gendefekt führt nicht immer zu klinischer NF1
- Mosaikbildung bei NF1 ist wesentlich häufiger als angenommen
- NF1-Gendefekte erhöhen das Risiko für Krebsarten, die nicht direkt mit NF1 assoziiert sind.
Tumor-Untersuchung zur genetischen Diagnostik bei Mosaik-NF1
Mosaikbildung und fehlende Genveränderung im Blut
In den aktuellen Diagnosekriterien für NF1 wird die wichtige Rolle der genetischen Diagnostik unterstrichen, insbesondere bei Kindern, bei denen viele Symptome noch nicht vollständig ausgeprägt sind. Bei NF1 ist die Aufdeckungsrate von krankheitsrelevanten Genveränderungen im Blut relativ hoch (ca. 70 %).
In ca. 30 % der Fälle kann keine Genveränderung im Blut gefunden werden. Dafür gibt es verschiedene Gründe, z.B. kann die Genveränderung in einem Intron liegen, welches nicht in der Standarduntersuchung abgedeckt ist, oder in einem weiteren noch nicht bekannten Gen. In vielen Fällen mit fehlenden Genveränderungen im Blut vermuten wir jedoch eine Mosaikbildung (Abb. 1).
In einer aktuellen Publikation wurde tatsächlich eine hohe Häufigkeit von NF1-Mosaikbildung berichtet (Safonov et al., wir berichteten in der NF-Aktuell Nr. 133, Juli 2025). Bei einem Mosaikfall trägt nur ein Teil der Körperzellen die Genveränderung. Es ist dann auch möglich, dass in der Blutprobe, welche standardmäßig für den Gentest verwendet wird, die Genveränderung nicht vorkommt (Abb. 1). Folglich kann diese Genveränderung auch nicht gefunden werden.
Tumor-Untersuchung bei Mosaikbildung
Hier kann eine Untersuchung des Tumorgewebes helfen. Warum? Weil die Tumorzellen die Veränderungen enthalten müssen. Denn ohne diese Veränderung wäre der Tumor nicht entstanden. Tatsächlich wird bei verschiedenen genetischen Erkrankungen, z.B. Schwannomatose, bei denen Mosaikbildung sehr häufig ist (> 50 %), eine Tumoruntersuchung routinemäßig durchgeführt, was sich auch als wirksamer Weg zur Auffindung von Genveränderungen erwiesen hat. Eine eigene neue Studie zeigt auch, dass eine Tumoruntersuchung bei NF1 zur Aufdeckung eines krankheitsverursachenden NF1-Defektes in einem Mosaikfall führte (Hartung et al. 2025).
Grundlegende und tumorspezifische Genveränderungen
Allerdings ist dabei zu beachten, dass es in einem Tumor zwei Arten von Genveränderungen gibt, die verschiedene Bedeutungen haben (Abb. 2). Die erste Sorte entspricht der klassischen „Keimbahn“-Genveränderung. Jedoch sollte dieser Ausdruck vermieden werden, weil bei manchen Mosaikfällen die Genveränderung nicht in den Keimbahnzellen nachweisbar ist. Stattdessen benutzen wir den Begriff „grundlegend“ für diese Art von Genveränderungen, die in allen Tumoren und auch in manchen Nicht-Tumor-Geweben vorkommen.
Die zweite Art „somatisch“ ist immer mit einem Tumor verbunden und kommt daher natürlich in nicht-Tumor-Gewebe nicht vor. Ziel einer genetischen Diagnostik ist es, die erste Art von Genveränderungen zu finden, um die Veranlagung für die Tumorbildung und nicht nur die Tumorbildung selbst nachzuweisen.
Wenn wir nur einen Tumor untersuchen und eine Genveränderung finden, wissen wir nicht, ob diese grundlegend (erste Art) oder somatisch (zweite Art) ist. Auch wenn wir zwei Genveränderungen in einem Tumor finden, wissen wir immer noch nicht, welche die erste und welche die zweite Arte von Genveränderung darstellt.
Fazit
Mosaikbildung ist auch bei NF1 häufig, und bei Mosaikbildungen ist es möglich, dass die Genveränderungen nicht im Blut vorkommen. Für solche Fälle ist eine Untersuchung an mehreren Tumoren sinnvoll, um die Chance zu erhöhen, die grundlegende Genveränderung zu finden.
Autoren: PD Dr. Lan Kluwe, Dr. Tabea Hartung und PD Dr. Said Farschtschi
Den gesamten Text finden Sie in unserer Mitgliederzeitschrift NFaktuell Nr. 134 - September 2025
Vorgeburtliche Diagnose
Genetische Beratung
Jeder wünscht sich ein gesundes Kind. Dieser Wunsch geht für die meisten Eltern in Erfüllung, denn nur ca. 5% aller Neugeborenen kommen mit schwerwiegenderen Fehlbildungen oder Erkrankungen zur Welt.
Wenn bei einem Elternteil bereits eine erbliche Erkrankung wie z.B. Neurofibromatose bekannt ist, addiert sich jedoch zu dem sog. Basisrisiko von ca. 5% das statistische Wiederholungsrisiko für die jeweilige erbliche Erkrankung hinzu.
Ziel der vorgeburtlichen genetischen Diagnostik ist es zu überprüfen, ob beim Feten bestimmte Veränderungen des Erbmaterials vorliegen oder nicht. Die präkonzeptionelle Diagnostik hat hingegen zum Ziel, unter künstlich befruchteten Eizellen diejenigen auszuwählen, die den familiären genetischen Defekt (einer Erbkrankheit oder Chromosomenstörung) nicht tragen, um eine Fehl- oder Totgeburt oder die Geburt eines betroffenen Kindes zu vermeiden.
Vorgeburtliche genetische Diagnostik kann zum einen gezielt im Hinblick auf Neurofibromatose (oder eine andere in der Familie vorkommende Erbkrankheit) erfolgen. Zum anderen werden vorgeburtliche Untersuchungen angeboten, um verschiedene häufigere fetale Erkrankungen, z.B. Chromosomenstörungen, frühzeitig zu entdecken.
Grund (Indikation) für eine vorgeburtliche genetische Diagnostik kann sowohl ein erhöhtes (statistisches) Risiko für eine Chromosomenstörung als auch für eine in der Familie bekannte genetische Erkrankung sein. Erfolgt eine molekulargenetische Untersuchung nach invasiver Entnahmetechnik wegen einer bekannten monogenen Erkrankung in der Familie wie z.B. Neurofibromatose, wird der Schwangeren i.d.R. parallel auch eine Chromosomenanalyse an dem entnommenen Material angeboten. Auch auffällige Vorbefunde oder der Wunsch der Eltern können Anlass zur vorgeburtlichen genetischen Diagnostik sein. Grundsätzlich gilt, dass die statistische Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer medizinisch relevanten Erkrankung des Feten höher sein sollte als das mit einer invasiven Entnahmetechnik verbundene Eingriffsrisiko.
Zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine vorgeburtliche/präkonzeptionelle Diagnostik, für die Auswahl des Entnahme- und Untersuchungsverfahrens sowie für die Abwägung möglicher Konsequenzen empfehlen sich sowohl ausführliche Gespräche mit den betreuenden Fachärzten als auch eine genetische Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik. Im Rahmen der genetischen Beratung werden u.a. die Möglichkeiten, Grenzen und Risiken der verfügbaren Untersuchungsmethoden erläutert, aber auch Alternativen (Recht auf Nicht-Wissen, Adoption, Verzicht auf Kinder etc.) aufgezeigt. Am Ende sind die Entscheidung für oder gegen eine vorgeburtliche/präkonzeptionelle Diagnostik, die Wahl der Untersuchungsmethode wie auch die aus dem Untersuchungsergebnis abgeleiteten Konsequenzen immer eine höchst individuelle Entscheidung der Schwangeren bzw. des Paares, die keiner Rechtfertigung bedürfen.
Die genetische Beratung sollte von ratsuchenden Eltern als Chance genutzt werden, sich vor einer vorgeburtlichen Diagnostik mit den möglichen Konsequenzen eines auffälligen Ergebnisses auseinander zu setzen und eine als Paar gemeinsam tragfähige Entscheidung zu finden. Denn ist die „diagnostische Mühle“ einmal in Gang gesetzt, empfinden viele Schwangere/Paare den Druck des Faktischen als belastend oder gar fremdbestimmend. Durch eine frühzeitige Planung der Diagnostik und intensive Auseinandersetzung mit allen Optionen können Zeitdruck, Entscheidungsnot und Paarkonflikte reduziert oder gar vermieden werden.
Untersuchungsspektrum
Bei der vorgeburtlichen Diagnostik wird auf ganz bestimmte Erkrankungen untersucht. Angeborene Fehlbildungen können aufgrund einer erblichen Veranlagung oder zufällig (sporadisch) entstehen. Erbliche Veranlagungen können einzelne Gene (monogene Erkrankungen) oder ganze Chromosomen(regionen) betreffen. Veränderungen einzelner Gene lassen sich durch molekulargenetische Untersuchungen nachweisen, während Chromosomenstörungen mittels Chromosomenanalyse festgestellt werden.
Um bestimmte genetische Erkrankungen auszuschließen oder nachzuweisen, müssen Zellen des Feten untersucht werden. Da diese bisher meist mittels invasiver Entnahmetechniken gewonnen wurden, werden vielfach nichtinvasive Untersuchungen vorgeschaltet, mit denen jedoch nur eine gewisse Abschätzung des jeweiligen Erkrankungsrisikos möglich ist.
Eine vorgeburtliche genetische Diagnostik ist in Deutschland seit Inkrafttreten des Gendiagnostikgesetzes nur im Hinblick auf Erkrankungen erlaubt, welche die Gesundheit des Feten während der Schwangerschaft oder nach der Geburt beeinträchtigen und die i.d.R. vor dem 18. Lebensjahr ausbrechen oder wenn eine Behandlung des Embryos oder Feten mit einem Arzneimittel vorgesehen ist, dessen Wirkung durch bestimmte genetische Eigenschaften beeinflusst wird.
Nichtinvasive Untersuchungen
Bei der vorgeburtlichen Diagnostik wird auf ganz bestimmte Erkrankungen untersucht. Angeborene Fehlbildungen können aufgrund einer erblichen Veranlagung oder zufällig (sporadisch) entstehen. Erbliche Veranlagungen können einzelne Gene (monogene Erkrankungen) oder ganze Chromosomen(regionen) betreffen. Veränderungen einzelner Gene lassen sich durch molekulargenetische Untersuchungen nachweisen, während Chromosomenstörungen mittels Chromosomenanalyse festgestellt werden.
Ultraschall
Durch eine Ultraschalluntersuchung können - insbesondere im Rahmen des Feinultraschalls im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel – verschiedene innere (z.B. Herzfehler) und äußere (z.B. Klumpfuß) fetale Fehlbildungen erkannt werden. Jedoch sind kleinere Fehlbildungen wie auch die mit der Neurofibromatose einhergehenden typischen körperlichen Auffälligkeiten beim Feten zu diesem Zeitpunkt i.d.R. noch nicht vorhanden oder meist nicht erkennbar, so dass diese risikofreie Methode für die vorgeburtliche Diagnostik einer Neurofibromatose nicht geeignet ist.
Nichtinvasive Pränataldiagnostik am Blut der Schwangeren (NIPD)
Im Blut der Schwangeren befindet sich Erbmaterial (freie DNA), welches überwiegend von der Schwangeren, aber zum Teil auch vom Feten stammt. Durch den Vergleich mit bekannten elterlichen Erbmerkmalen können Rückschlüsse auf Erbmerkmale des ungeborenen Kindes gezogen werden. Diese Untersuchungsmethode wird derzeit zur Abschätzung des Risikos für Zahlabweichungen (Aneuploidien) der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y beim Feten angeboten. Die Erkennungsrate für Trisomie 21 liegt zwar inzwischen bei über 99% bei weniger als 0,1% falsch positiven Ergebnissen, trotzdem wird zumindest im Falle eines auffälligen Ergebnisses noch eine Bestätigung durch eine invasive Diagnostik empfohlen. Der Vorteil dieser Methode, die bereits ab der 5. Schwangerschaftswoche angeboten wird, ist zum einen der frühe Untersuchungszeitpunkt. Zum anderen kann man zumindest im Falle eines unauffälligen Ergebnisses auf eine invasive Diagnostik verzichten und somit das damit verbundene Risiko einer Fehlgeburt vermeiden. Prinzipiell hat diese Methode auch das Potential, genetische Ursachen monogener Erkrankungen wie Neurofibromatose beim Feten zu erkennen. Der Nachweis ist für mehrere monogene Erkrankungen in Einzelfällen bereits gelungen. Für eine breite diagnostische Anwendung ist jedoch noch einiger Forschungs- und Etablierungsaufwand notwendig.
Präkonzeptionelle Diagnostik
Unter dem Begriff der präkonzeptionellen Diagnostik werden die Polkörperdiagnostik (PKD) und die Präimplantationsdiagnostik (PID) zusammengefasst. Diese Untersuchungen finden an der befruchteten Eizelle bzw. den sich daraus entwickelnden Tochterzellen statt. Voraussetzung ist deshalb immer eine künstliche Befruchtung (in-vitro-Fertilisation), da die Untersuchung der Zellen außerhalb des Mutterleibes erfolgt. Anschließend werden maximal drei Eizellen/Embryonen, die den genetischen Defekt nicht tragen, in die Gebärmutter übertragen. Auf diese Weise kann der Abbruch einer Schwangerschaft wegen eines betroffenen Feten und die Notwendigkeit einer invasiven Diagnostik mit dem Risiko einer Fehlgeburt vermieden werden. Übrige Eizellen/Embryonen, bei denen der Gendefekt ausgeschlossen wurde, können für eine zukünftige Übertragung eingefroren werden. Eizellen/Embryonen mit nachgewiesenem Gendefekt werden der Frau nicht übertragen und sterben dadurch ab. Darin besteht – neben der Notwendigkeit einer künstlichen Befruchtung unabhängig von der Fruchtbarkeit der Frau - eines der ethischen Probleme der präkonzeptionellen Diagnostik.
Die Erfolgschancen dieser Verfahren hängen ganz wesentlich vom Alter der Frau ab, da Menge und Lebensfähigkeit der durch eine Hormonbehandlung künstlich gereiften Eizellen mit dem Alter der Frau abnehmen. Außerdem entwickeln sich nicht alle Eizellen/Embryonen in vitro weiter und die Eizellen/Embryonen mit nachgewiesenem Gendefekt werden nicht übertragen. So reduziert sich die Anzahl der verfügbaren Eizellen/Embryonen, wodurch in Abhängigkeit vom mütterlichen Alter und dem gewählten Verfahren derzeit nur ca. 5-30% der behandelten Frauen ein Kind zur Welt bringen.
Die Kosten für diese Verfahren sind erheblich und werden zurzeit nur in geringem Umfang von den Krankenkassen übernommen.
- Polkörperdiagnostik
Bei der Polkörperdiagnostik (PKD) werden die beiden sog. Polkörperchen untersucht, die nach der Befruchtung der Eizelle durch die Samenzelle, aber noch vor Verschmelzung des mütterlichen und väterlichen Zellkerns von der Eizelle abgegeben werden. Mittels PKD können nur beschränkte Rückschlüsse ausschließlich auf mütterlich vererbte Merkmale des Kindes gezogen werden. Trägt der Vater z.B. eine NF-Mutation, ist eine PKD nicht zielführend.
- Präimplantationsdiagnostik
Bei der PID werden der sich aus der befruchteten Eizelle entwickelnden Zellmasse sehr früh eine oder einige wenige Zellen entnommen und auf die in Frage stehende Erbkrankheit(en) untersucht. Da diese Zellen die kompletten Erbanlagen des Feten enthalten, kann sowohl auf die Übertragung mütterlicher als auch väterlicher Erbanlagen untersucht werden.
Invasive Entnahmetechniken
Als invasiv werden chirurgische Entnahmen fetaler Zellen/Gewebe bezeichnet, die mit einem erhöhten Risiko einer Fehlgeburt einhergehen. Dies sind die Plazentapunktion (Chorionzottenbiopsie), die Fruchtwasserentnahme (Amniozentese) und die Nabelschnurpunktion (Cordozentese). Sowohl die Entnahmetechniken als auch die anschließenden Untersuchungen werden i.d.R. von den Krankenkassen bezahlt.
Chorionzottenbiopsie
Die Entnahme einer kleinen Gewebeprobe aus dem kindlichen (fetalen) Anteil des Mutterkuchens (Plazenta), die sog. Chorionzottenbiopsie, wird im Allgemeinen zwischen der 11. und der 14. Schwangerschaftswoche durch die Bauchdecke durchgeführt. An dem Gewebe können bei Bedarf sowohl die molekulargenetische Untersuchung im Hinblick auf die familiäre Mutation im jeweiligen NF-Gen als auch eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.
Die molekulargenetische Untersuchung dauert i.d.R. zwei Wochen. Ein erstes, vorläufiges Ergebnis der Chromosomenanalyse an Chorionzotten liegt i.d.R. bereits 24 h nach dem Eingriff vor, dass jedoch durch eine Chromosomenanalyse nach Zellkultivierung abgesichert werden muss, welches nach etwa zwei Wochen vorliegt. Bei bis zu 5% der Proben ist das Ergebnis der Chromosomenanalyse an Chorionzotten nicht eindeutig und muss weiter abgeklärt werden. Der frühe Untersuchungszeitpunkt ist der wesentliche Vorteil der Chorionzottenbiopsie gegenüber Amniozentese und Cordozentese. Das Risiko, dass durch die Chorionzottenbiopsie eine Fehlgeburt ausgelöst wird, beträgt weniger als 1%.
Amniozentese
Die Entnahme von (etwa 10-15 ml) Fruchtwasser, die sog. Amniozentese, erfolgt i.d.R. zwischen der 13. und der 18. Schwangerschaftswoche durch die Bauchdecke. Am Fruchtwasser kann neben der molekulargenetischen Untersuchung im Hinblick auf die familiäre NF-Mutation parallel auch eine Chromosomenanalyse sowie eine Eiweißbestimmung zum Ausschluss eines Neuralrohrdefektes durchgeführt werden.
Ein Teilergebnis der Chromosomenanalyse kann mit dem sog. Schnelltest bereits nach einem Tag erhoben werden. Das Ergebnis beschränkt sich jedoch auf die Anzahl der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y – über deren Struktur sowie die Anzahl aller anderen 19 Chromosomenpaare kann dieser Test keine Auskunft geben. Diese Informationen können nur durch die Chromosomenanalyse nach Zellkultivierung gewonnen werden. Das endgültige Ergebnis liegt nach etwa 10-14 Tagen vor. Das Risiko, dass durch die Amniozentese eine Fehlgeburt ausgelöst wird, beträgt etwa 0,5 %.
Cordozentese
Die Entnahme von Fetalblut aus der Nabelschnur, die sog. Cordozentese, wird i.d.R. ab der 16. Schwangerschaftswoche durchgeführt. Sie kann z.B. notwendig sein, um einen kontrollbedürftigen Befund an Chorionzotten oder Fruchtwasser durch Untersuchung eines unabhängigen Gewebes abzuklären. Am fetalen Blut können sowohl molekulargenetische Untersuchungen z.B. auf eine NF-Mutation als auch eine Chromosomenanalyse oder immunologische Untersuchungen (z.B. Erreger-Nachweise, Blutgruppen- und Antikörper- Bestimmungen) durchgeführt werden. Das Ergebnis einer Chromosomenanalyse aus Fetalblut steht nach etwa 5 Tagen zur Verfügung. Das Risiko, dass durch die Nabelschnurpunktion eine Fehlgeburt ausgelöst wird, beträgt etwa 2-3%.
Molekulargenetische Untersuchung, z.B. auf Mutationen in den NF-Genen
Bei der molekulargenetischen Diagnostik wird das jeweilige Untersuchungsmaterial gezielt auf diejenige Veränderung untersucht, die als Ursache der familiären/elterlichen Erkrankung wie z.B. Neurofibromatose bekannt ist. Voraussetzung für eine vorgeburtliche molekulargenetische Diagnostik ist also, dass die der familiären/elterlichen Erkrankung zugrunde liegende genetische Veränderung bekannt ist. Die Untersuchung kann an Chorionzotten, Fruchtwasser oder Nabelschnurblut durchgeführt werden.
Chromosomenanalyse
Bei der Chromosomenanalyse werden die Chromosomen, die Träger der Erbinformation, im Mikroskop sichtbar gemacht und untersucht. Dabei wird der gesamte Chromosomensatz des Menschen dargestellt. Dadurch können sowohl Abweichungen von der normalen Chromosomenzahl (z.B. 47 anstatt 46 Chromosomen wie bei Trisomie 21) als auch grobe Veränderungen der Chromosomenstruktur nachgewiesen werden. Chromosomenveränderungen, die kleiner sind als das mikroskopische Auflösungsvermögen und Defekte einzelner Gene lassen sich so nicht feststellen.
Untersuchung auf Neuralrohrdefekte
Verschlussstörungen des Zentralnervensystems (Neuralrohrdefekte) wie z.B. der sog. offene Rücken (Spina bifida) entstehen früh in der Schwangerschaft. Wenn der Neuralrohrdefekt nicht von Haut bedeckt ist, kann die Konzentration eines vom Feten in das Fruchtwasser abgegebenen Eiweißes (Alpha 1-Feto-Protein, AFP) ansteigen. Unter bestimmten Umständen können zusätzliche Untersuchungen (z.B. Bestimmung des nervengewebsspezifischen Enzyms Acetylcholinesterase (AChE) im Fruchtwasser) indiziert sein.
Gendiagnostikgesetz (GenDG)
Seit Inkrafttreten des GenDG am 1.2.2010 müssen Schwangere vor jeder genetischen Pränataldiagnostik und zur Ergebnismitteilung durch einen dafür qualifizierten Arzt genetisch beraten werden. Nur im Einzelfall darf die Schwangere nach Aushändigung schriftlicher Informationen über die Beratungsinhalte auf die Beratung verzichten. Die Untersuchung darf erst nach ärztlicher Aufklärung und mit schriftlicher Einwilligung der Schwangeren nach einer angemessenen Bedenkzeit begonnen werden.
Sowohl die Chromosomenanalyse als auch molekulargenetische Untersuchungen an Chorionzotten, Fruchtwasser und Nabelschnurblut wie auch die NIPD unterliegen den Anforderungen des Gendiagnostikgesetzes. Auch für einige nichtinvasive pränataldiagnostische Methoden, wie der Ultraschall und das sog. Ersttrimester-Screenings gilt das GenDG, wenn sie angewendet werden, um gezielt die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer bestimmten erblich bedingten Erkrankung abzuschätzen. Die Präimplantationsdiagnostik und die Polkörperdiagnostik unterliegen hingegen nicht dem Anwendungsbereich des GenDG.
Embryonenschutzgesetz
Das Embryonenschutzgesetz (ESchG) verbietet seit 1990 u.a. die Entnahme und Übertragung von Eizellen zu einem anderen Zweck als der Herbeiführung einer Schwangerschaft bei der Frau, von der die Eizelle stammt. Somit ist eine Eizellspende in Deutschland gesetzlich verboten. Auch die PID galt damit als verboten, wurde jedoch 2011 durch eine Ergänzung des § 3 (= Präimplanationsdiagnostikgesetz) begrenzt zugelassen. Da die Polkörperdiagnostik hingegen nicht gegen das ESchG verstößt, war sie in Deutschland bis 2011 die einzige erlaubte Form der präkonzeptionellen Diagnostik. Die PKD unterliegt zwar dem Anwendungsbereich des Embryonenschutzgesetztes, aber nicht dem Gendiagnostikgesetz und nicht dem Präimplanationsdiagnostikgesetz.
Präimplantationsdiagnostikgesetz (PIDG) und zugehörige Rechtsverordnung (PIDV)
Die PID ist seit Änderung des Embryonenschutzgesetzes durch Einfügung eines neuen Paragraphen 3a auch in Deutschland unter bestimmten Bedingungen straffrei. Sie darf an speziell dafür zugelassenen Zentren von dafür spezialisierten Ärzten durchgeführt werden, wenn aufgrund der Erbanlage eines oder beider Elternteile ein hohes Risiko für eine schwerwiegende Erkrankung der Nachkommen oder eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Tot- oder Fehlgeburt besteht. Die Durchführungsbestimmungen sind im Detail in der Präimplantationsdiagnostik- Verordnung (PIDV) geregelt.
Um eine PID in Deutschland durchführen zu lassen, muss die Frau einen schriftlicher Antrag an eine PID-Ethikkommission stellen und die medizinischen Voraussetzungen einer PID durch entsprechende Befunde belegen. Die PID-Ethikkommissionen entscheiden innerhalb einer Frist von drei Monaten darüber, ob unter Berücksichtigung der im konkreten Einzelfall maßgeblichen psychischen, sozialen und ethischen Gesichtspunkte die Voraussetzungen des PIDG erfüllt sind. Ob eine Neurofibromatose eine schwerwiegende Erkrankung ist, bleibt also eine auf den individuellen Einzelfall bezogene Entscheidung einer PID-Ethikkommission.
Dr. Simone Heidemann
Institut für Tumorgenetik Nord, Kiel
und
Prof. Dr. Andreas Gal
MVZ Heidrich und Kollegen, Hamburg
Leitfaden 'Vorgeburtliche Früherkennung'
Kryokonservierung
Die Kryokonservierung und die dazugehörigen medizinischen Maßnahmen sollen für Patientinnen und Patienten die Möglichkeit eröffnen, einen Kinderwunsch auch nach keimzellschädigender Therapie später durch künstliche Befruchtung zu erfüllen.
Damit Betroffene diese Möglichkeit zügig nutzen können, hat der G-BA innerhalb von 14 Monaten nach Inkrafttreten des Terminservice- und Versorgungsgesetzes in einem ersten Schritt eine Rahmenrichtlinie mit den notwendigen grundsätzlichen Vorgaben erarbeitet. Darin aufgenommen sind zunächst Regelungen zur Kryokonservierung von Ei- und Samenzellen, einschließlich der Gewinnung von Samenzellen durch die testikuläre Spermienextraktion.
Dies sind bereits etablierte Verfahren, für die es eine sichere Erkenntnislage gibt. Für die Kryokonservierung von Keimzellgewebe ist dies leider noch nicht der Fall. Wir haben internationale Leitlinien geprüft und Kontakte zu Experten und Registern aufgenommen und werden die verfügbare Evidenz in einem Folgeverfahren auswerten“, sagte Dr. Monika Lelgemann, unparteiisches Mitglied des G-BA und Vorsitzende des Unterausschusses Methodenbewertung am Donnerstag in Berlin.
Mit Kryokonservierung wird das Aufbewahren von Zellen oder Gewebe durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff bezeichnet. Als Voraussetzung für die medizinische Indikation zur Kryokonservierung und die dazugehörigen Maßnahmen gelten Behandlungen, die nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse keimzellschädigend sein können. Dazu zählen insbesondere:
- operative Entfernung der Keimdrüsen
- Strahlentherapie mit zu erwartender Schädigung der Keimdrüsen
- potentiell fertilitätsschädigende Medikation
Ob eine Therapie keimzellschädigend sein kann und damit ein Leistungsanspruch auf die Kryokonservierung und die zugehörigen Maßnahmen gegeben ist, entscheidet die Fachärztin oder der Facharzt, die oder der die Grunderkrankung diagnostiziert oder behandelt.
Beratung der Versicherten
Die Richtlinie sieht eine umfassende Beratung der Versicherten durch bestimmte qualifizierte Fachärztinnen und Fachärzte in einem zweistufigen Verfahren vor: eine Erstberatung im Rahmen der Behandlung der Grunderkrankung sowie eine vertiefte fachliche Beratung zur Keimzell-entnahme und Kryokonservierung.
Zur Durchführung der vertieften fachlichen Beratung berechtigt sind nach der Richtlinie bei weiblichen Versicherten Fachärztinnen oder Fachärzte für Frauenheilkunde und Geburtshilfe mit Schwerpunkt Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin. Bei männlichen Versicherten sind dies Fachärztinnen oder Fachärzte mit der Zusatzweiterbildung Andrologie. Um die Maßnahmen zur Vorbereitung der Kryokonservierung ohne Zeitverzug zu gewährleisten, sollen sowohl die andrologische Beratung als auch die Gewinnung von Samenzellen einschließlich der testikulären Spermienextraktion (TESE) durch dieselbe Ärztin oder denselben Arzt angeboten und durchgeführt werden können.
Übergangsregelung
Für Patientinnen und Patienten, die aufgrund einer Erkrankung und deren Behandlung mit einer keimzellschädigenden Therapie ihre Eizellen bzw. Samenzellen oder das männliche Keimzellgewebe bereits haben kryokonservieren lassen oder die mit den Maßnahmen zur Kryokonservierung im Sinne dieser Richtlinien bereits begonnen haben, ist eine Übergangsregelung vorgesehen: Ab dem Tag des Inkrafttretens der Vergütungsregelungen besteht im konkreten Einzelfall Anspruch auf Kryokonservierung und die dazugehörigen medizinischen Maßnahmen.
Der Beschluss wird dem Bundesministerium für Gesundheit vorgelegt und tritt nach Nichtbeanstandung und Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft. Die Leistungen können erbracht werden, nachdem der Bewertungsausschuss über die Höhe der Vergütung im Einheitlichen Bewertungsmaßstab entschieden hat.
Hintergrund
Mit dem Terminservice- und Versorgungsgesetzes (TSVG) hat der Gesetzgeber die Kostentragung für die Kryokonservierung von Keimzellen und Keimzellgewebe und die dazugehörigen medizinischen Maßnahmen geregelt. Versicherte haben danach Anspruch auf Kryokonservierung von Ei- oder Samenzellen oder von Keimzellgewebe sowie auf die dazugehörigen medizinischen Maßnahmen, wenn die Kryokonservierung wegen einer Erkrankung und deren Behandlung mit einer potenziell keimzellschädigenden Therapie medizinisch notwendig erscheint, um spätere medizinische Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft zu ermöglichen. Dieser Leistungsanspruch wurde im neuen § 27a Absatz 4 SGB V verankert. Demnach können die Maßnahmen der Kryokonservierung bei weiblichen Versicherten bis zum vollendeten 40. Lebensjahr und bei männlichen Versicherten bis zum vollendeten 50. Lebensjahr durchgeführt werden. Eine untere Altersgrenze, wie sie für Leistungen zur künstlichen Befruchtung auf 25 Jahre festgelegt wurde, ist im § 27a Absatz 4 SGB V nicht vorgegeben.
Der G-BA wurde beauftragt, in seinen Richtlinien Einzelheiten zu Voraussetzungen, Art und Umfang der Kryokonservierung als GKV-Leistung zu regeln. Im Zuge der am 4. Juli 2019 aufgenommenen Beratungen zu einer Richtlinie zur Kryokonservierung und zur Kryokonservierung von Keimzellen wurde festgestellt, dass Einschränkungen für die Kryokonservierung von Keimzellen bestehen.
Gemäß Transplantationsgesetz sind Maßnahmen zur Samenzellgewinnung bei minderjährigen männlichen Versicherten an deren Einwilligungsfähigkeit gebunden, die von Sorgeberechtigten nicht ersetzt werden kann. So muss im Einzelfall bestimmt werden, ob diese als gegeben angenommen werden kann.
Für minderjährige weibliche Versicherte bestehen nach aktueller Rechtslage im Zusammenhang mit Arzneimittelzulassungen ebenfalls Einschränkungen. Darüber hinaus stellte der G-BA bei einer Leitlinienrecherche fest, dass die Verfahren zur Kryokonservierung von Keimzellgewebe bisher nicht ausreichend standardisiert sind. Der G-BA prüft in dem sich anschließen Folgeverfahren, ob und unter welchen Voraussetzungen und Auflagen Leistungen zur Kryokonservierung von Keimzellgewebe für diejenigen Versicherten zugänglich gemacht werden können, die nach derzeitigem Stand der Erkenntnisse und rechtlicher Einordnung nicht berücksichtigt werden können.
Seit 1. Juli 2021 gibt es einen Rechtsanspruch auf Kryokonservierung
Prof. Dr. med. Mathias Freund
Deutsche Stiftung für junge Erwachsene mit Krebs
Im Mai 2019 wurde die Fruchtbarkeitserhaltung für junge Krebspatient:innen per Gesetz zur Kassenleistung. Nach mehr als zwei Jahren, wurde diese Regelung in der Praxis wirksam.
Krebsbehandlungen können heute mehr als 80 Prozent der jungen Menschen heilen. Sie haben aber oft Unfruchtbarkeit zur Folge. Seit vielen Jahren kann die Aussicht auf eigene Kinder durch das Einfrieren von Spermien oder Eizellen erhalten werden. Im Mai 2019 wurde diese Kryokonservierung per Gesetz zur Kassenleistung.
Die Kryokonservierung und alle damit zusammenhängenden Leistungen können von den Ärzten direkt abgerechnet werden. Anträge an die Kassen oder gar eine private Finanzierung für das Einfrieren von Eizellen oder Spermien können entfallen.
„Die Fruchtbarkeitserhaltung muss rasch vor dem Beginn der Krebsbehandlung erfolgen. Auseinandersetzungen mit den Kassen und Tausende von Euro selbst zu zahlen – das ist das Letzte, was junge Krebspatient:innen unmittelbar nach ihrer Diagnose gebraucht haben“, ergänzt Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Vorstand der Stiftung.
Bei der Kryokonservierung handelt es sich um ein in Leitlinien anerkanntes und seit Langem praktiziertes Verfahren.
(Die angegebene Genderform vertritt alle Geschlechter.)
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Urteil AZ B 1 KR 10/09 R vom 17.2.2010; http://openjur.de/u/169605.html
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