Bösartige Nervenscheidentumore

Was könnten Substanzen bei bösartigen Nervenscheidentumoren bewirken, die zum Zelltod und zur Zellveränderung führen?
Vortrag auf der 8. Bundestagung der Von Recklinghausen Gesellschaft e.V.
Dr. David Reuss, Heidelberg

Apoptoseinduzierende Substanzen als potentielle Therapeutika bei malignen peripheren Nervenscheidentumoren

Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) sind schnell wachsende, bösartige Weichteiltumoren, die bei Patienten mit Neurofibromatose Typ I gehäuft auftreten. Sie können Absiedlungen in anderen Organen bilden und sind deshalb eine häufig zum Tod führende Erkrankung. Die Behandlung besteht aus einer möglichst vollständigen operativen Entfernung. Bestrahlung und Chemotherapie werden ebenfalls eingesetzt, es hat sich jedoch gezeigt, dass MPNST häufig unempfindlich gegenüber einer Bestrahlung oder einer herkömmlichen Chemotherapie sind. Die Ursachen dieser Widerstandsfähigkeit zu verstehen und neue Wege zu finden, die Tumorzellen zu bekämpfen, sind daher wichtige Forschungsfelder. Ein attraktiver Ansatz besteht darin, Tumorzellen dazu zu bringen, sich selbst zu töten.

Grundsätzlich haben alle Zellen ein eingebautes „Selbstmord"-Programm, was als programmierter Zelltod oder Apoptose bezeichnet wird. Es ist sehr wichtig in der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Geweben und Organen. Wenn es gestört ist, kann dies zur Krebsentstehung beitragen. Man unterscheidet zwei verschiedene Signalwege in der Zelle, die zur Apoptose führen. Einen vom Inneren der Zelle kommenden Weg, der z.B. durch eine Schädigung des Erbguts (DNA) ausgelöst werden kann und einen von außen kommenden Weg, der durch die Bindung bestimmter Eiweiße (Proteine) an Oberflächenmoleküle (so genannte Todesrezeptoren) der Zelle ausgelöst werden kann. Der programmierte Zelltod wird durch die Aktivierung bestimmter Enzyme in der Zelle ausgelöst, welche zahlreiche zellulare Bausteine, die zum Überleben der Zelle unabdingbar sind, wie Scheren zerschneiden.

Ob das Apoptose-Programm in einer Zelle abläuft oder nicht, hängt auch von dem Gehalt der Zelle an verschiedenen Apoptose regulierenden Proteinen ab. Dabei unterscheidet man zwischen Eiweißen, die die Apoptose fördern und solchen, die sie hemmen. So gibt es beispielsweise Eiweiße, die sehr wirksam die Scheren-Enzyme blockieren können. Solche die Apoptose hemmenden Eiweiße sind häufig in bösartigen Tumorzellen in großen Mengen vorhanden.

Normale Zellen können bei Schädigung des Erbguts den Zelltod auslösen. Eine Fehlregulation des programmierten Zelltods ist ein wesentliches Element in der Tumorentstehung und auch die Grundlage für die Widerstandsfähigkeit einiger Tumoren gegenüber einer Bestrahlung oder einer Chemotherapie. Dies gilt auch für MPNST. Hierbei scheint insbesondere der Innere Weg der Apoptose, welcher durch eine Schädigung der DNA vermittelt wird, nicht mehr zu funktionieren.

Durch Forschung an anderen Tumoren weiß man, dass es jedoch einen zweiten Weg gibt, den programmierten Zelltod auszulösen. Wenn die Tumorzellen mit bestimmten Eiweißen behandelt werden, die sich gezielt an bestimmte Oberflächenmoleküle binden, wird dadurch in der Zelle eine Kettenreaktion ausgelöst, die zum Tod der Zelle führt. An dieser Kettenreaktion sind viele verschiedene Eiweißbausteine beteiligt. Von besonderem Interesse ist hierbei, dass sich herausgestellt hat, dass die „Todesbotschaft" dieser Eiweiße nur bösartige Zellen erreicht, denn normale Zellen bleiben verschont. Dies scheint teilweise daran zu liegen, dass nur bösartige Zellen die entsprechenden Todesrezeptoren an der Zelloberfläche tragen.

Dieser Therapieansatz wird bislang dadurch erheblich eingeschränkt, dass nicht alle Tumorzellen empfindlich sind, obwohl sie die notwendigen Oberflächenrezeptoren besitzen. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Tumorzellen bestimmte Eiweißbausteine in großen Mengen bilden können, die die zum Zelltod führende Kettenreaktion frühzeitig stoppen können. Es ist daher wichtig zu versuchen, mit Hilfe einer Kombinationstherapie auch die eigentlich unempfindlichen Tumorzellen für diese Form der Apoptose zu sensitivieren, ohne jedoch die Unempfindlichkeit normaler Zellen zu verändern. Bei anderen Tumorformen sind dabei in den letzten Jahren verschiedene Pflanzenstoffe erfolgreich in vorklinischen Studien eingesetzt worden.

Diese Pflanzenstoffe wurden aus uns wohl bekannten Nahrungsmitteln gewonnen, z.B. Trauben, Zwiebeln, Chili, Brokkoli, Tomaten, Knoblauch und grünem Tee.
Obwohl diese Stoffe chemisch teilweise sehr unterschiedlich sind, scheinen sie eines gemeinsam zu haben. Sie können diejenigen Signalwege stören, die in Tumorzellen besonders aktiv und wichtig sind. Deshalb haben diese Pflanzenstoffe auch auf normale Zellen keine schädlichen Einflüsse. Diese Stoffe werden auch als Ursache für die vor Krebs schützende Wirkung der genannten Nahrungsmittel angesehen. Von besonderer Bedeutung ist, dass sie die Menge an Apoptose hemmenden Eiweißen in den Tumorzellen deutlich verringern können. Es hat sich gezeigt, dass die Kombination von Apoptose auslösenden Eiweißen und bestimmten Pflanzenstoffen häufig zu einer Verstärkung des programmierten Zelltods führt und zuvor unempfindliche Tumorzellen für die Apoptose empfindlich macht.

Auf diesen Grundlagen aufbauend, möchte das geförderte Forschungsprojekt einerseits die Grundlagen der gestörten Apoptose in MPNST Zellen ermitteln und andererseits testen, inwieweit es möglich ist, in MPNST Zellen den programmierten Zelltod auszulösen. Dies soll zunächst an verschiedenen kultivierten Zellen im Labor durchgeführt werden. Dabei werden verschiedene so genannte Zelllinien verwendet, das heißt Zellen, die vor langer Zeit aus einem MPNST Tumor gewonnen wurden und die seit dem unter Laborbedingungen weiter wachsen. Da man weiß, dass sich Tumorzellen, die längere Zeit unter Laborbindungen wachsen, verändern können, sollen auch Zellen verwendet werden, die frisch aus einem Tumor gewonnen wurden. Zwar sind Untersuchungen zur Widerstandsfähigkeit von Tumorzellen gegenüber der Apoptose ein großes Forschungsfeld in der allgemeinen Krebsforschung, jedoch ist unser Wissen über die speziellen Verhältnisse bei MPNST sehr bruchstückhaft. Es wird angenommen, dass der Verlust des Neurofibromin-Proteins zur gestörten Apoptose beiträgt, jedoch ist weitgehend unbekannt, welche Proteinbausteine in den Tumorzellen in besonderem Maße, im Vergleich zu normalen Zellen, verändert sind. Zusätzlich sind eine Reihe weiterer Veränderungen in MPNST Tumoren bekannt, welche ebenfalls einen Einfluss auf die Apoptose der Zellen haben könnten. Ein wichtiges Zwischenziel des Projekts ist deshalb die Untersuchung einer ganzen Reihe von für die Apoptose Regulation wichtiger Eiweiße. Parallel soll ermittelt werden, welche Tumorkulturen auf Apoptose auslösende Eiweiße reagieren und welche nicht. Anschließend soll die Wirkung verschiedener Pflanzenstoffe auf die Tumorzellen untersucht werden. Derjenige Stoff, der dabei die größte Wirkung auf Apoptose regulierende Eiweiße besitzt, soll dann mit den Apoptose auslösenden Eiweißen kombiniert werden.

Die im Labor erfolgreichste Behandlung soll schließlich in einem Mausmodell untersucht werden. Dabei werden menschliche Tumorzellen in Mause gespritzt, die ein gestörtes Immunsystem haben und in denen die Tumorzellen wachsen können. Diese Mäuse werden anschließend mit den Zelltod auslösenden Substanzen behandelt.